Η Οθωμανική κατοχή στην περιοχή κράτησε πάνω από 5 αιώνες, από τον 14ο αιώνα μέχρι το 1912. Παρά την κατοχή, ο πληθυσμός της περιοχής της Κοζάνης αναπτύσσει έντονη εμπορική, επιχειρηματική, βιοτεχνική και οικοτεχνική δραστηριότητα και μεγαλουργεί. Οι Κοζανίτες έμποροι κατακτούν τις Οθωμανικές αγορές και συναλλάσσονται πλέον και με ευρωπαϊκές χώρες, όπως Γερμανία, Ολλανδία, Πολωνία, Ρωσία, Αυστροουγγαρία, μεγαλουπόλεις των Βαλκανίων και την Κωνσταντινούπολη. Τα προϊόντα που εμπορεύονται είναι νήματα, κρόκος, πολύχρωμα υφάσματα, γούνες, τα οποία και αποφέρουν σημαντικό πλούτο στον τόπο και οδηγούν την περιοχή σε ανάπτυξη. Ταυτόχρονα αναπτύσσονται και οι ορεινοί οικισμοί (Βλάστη, Σιάτιστα, Πεντάλοφος, Γαλατινή, Εράτυρα) λόγω της μεγαλύτερης ελευθερίας που απολαμβάνουν οι κάτοικοι των ορεινών και δυσπρόσιτων οικισμών. Την περίοδο αυτή παρατηρείται και η ίδρυση της ίδιας της πόλης της Κοζάνης, η οποία από μικρός οικισμός σταδιακά εξελίχτηκε σε διοικητικό και οικονομικό κέντρο της ευρύτερης περιοχής.

Ίδρυση της πόλης

Το 1392 άποικοι προερχόμενοι από την Πρεμέτη, το Μπιθικούκιο και την Κόζδιανη της Ηπείρου, κατάφυγαν κυνηγημένοι από τους Τουρκαλβανούς στην περιοχή βόρεια της Σέλιτσας (που μέχρι σήμερα ονομάζεται Παλιοκόζδιανη) και στη συνέχεια μεταναστεύοντας ανατολικά συνάντησαν τον χριστιανικό οικισμό στα Καλύβια. Οι κάτοικοι των Καλυβιών δεν τους αποξένωσαν, αλλά τους υποχρέωσαν να χτίσουν τις κατοικίες τους ανατολικότερα. Οι νέοι κάτοικοι ονόμασαν την περιοχή Τζαμουριά διασώζοντας το πατρωνύμιο της παλιάς τους περιοχής. Σήμερα η περιοχή ονομάζεται Τζάμπρα. Επίσης το βραχώδη λόφο επάνω από την Τζάμπρα τον ονόμασαν Σκρίκα ή Σκίρκα (Σκ’ρκα), που σημαίνει βραχώδες ύψωμα.

Αν και υπάρχουν διάφορες εκδοχές για το όνομα της πόλεως η επικρατέστερη είναι πως οι άποικοι αυτοί της Ηπείρου ονόμασαν το νέο οικισμό Κόσδιανη που στη συνέχεια μετατράπηκε σε Κόζιανη και οι μετέπειτα λόγιοι το μετασχημάτισαν σε Κοζάνη.

Λίγα χρόνια αργότερα οικογένειες από τα Σέρβια και το Δρέπανο μετοικίζουν και ενισχύουν τον οικισμό της Κόσδιανης. Οι κάτοικοι παλιών και νέων οικισμών ενώνονται σε μια νέα ενιαία κοινότητα, χτίζουν την εκκλησία τους, κατασκευάζουν υδραγωγεία και κρήνες. Πρώτη καταγεγραμμένη αναφορά στην Κοζάνη γίνεται σε σουλτανικό φιρμάνι του 1528, σαν οικισμός με 91 σπίτια, 23 εργένηδες και 15 χήρες.

Ο Χαρίσιος Τράντας, ευεργέτης της πόλης, έκτισε μεγαλοπρεπή οικήματα, και στόλισε την πόλη με πλατάνια και κρήνες. Το 1664 θεμελίωσε τον ναό του Αγίου Νικολάου ο οποίος ανακαινίστηκε το 1721. Θεωρείται ο πρώτος άρχοντας της πόλης (Μπασιάς).

Η εμπορική επαφή των Κοζανιτών με μεγάλα αστικά κέντρα όπως η Κωνσταντινούπολη, η Ουγγαρία,  η Πολωνία και η Γερμανία, έφερε οικονομική, πνευματική και κοινωνική ανάπτυξη στην πόλη. Τα προϊόντα που εμπορεύονται είναι κιλίμια, αλατζάδες, κάπες, νήματα, μεταξωτά, κρόκος, κρασιά, δέρματα και υφαντά.

Σε όλη τη διάρκεια της Τουρκοκρατίας λειτουργούσαν υποτυπώδη σχολεία. Το πρώτο οργανωμένο σχολείο στην Κοζάνη λειτούργησε στο τέλος του 17ου αιώνα με πρώτο δάσκαλο τον Γρηγόριο Κονταρή ο οποίος δίδασκε Αριστοτέλη και Θεολογία. Το 1668 ιδρύθηκε η βιβλιοθήκη της Κοζάνης που στην αρχή λειτούργησε σαν σχολική βιβλιοθήκη και στη συνέχεια προμηθευόταν βιβλία μέσω ειδικού επιτετραμμένου από τη Βιέννη. Μεγάλος αριθμός βιβλίων προήλθε από δωρεές. Σήμερα, η Κοβεδάρειος Δημοτική Βιβλιοθήκη, αριθμεί 120.000 τόμους, με σπάνιες εκδόσεις και παλαιά έγγραφα και χειρόγραφα μεγάλης αξίας, ώστε πλέον αποτελεί μία από τις πιο αξιόλογες βιβλιοθήκες στην Ελλάδα.

Λόγω του συντηρητισμού της διοίκησης και της κοινωνίας και λόγω της έλλειψης διδακτικού προσωπικού η απήχηση του Διαφωτισμού ήταν περιορισμένη. Αντίθετα οι απόδημοι της Κοζάνης συνέβαλαν στο φωτισμό του γένους. Το 1756 ιδρύεται η Σχολή της Κομπανίας, που χρηματοδοτούνταν από τους απόδημους Κοζανίτες στην Ουγγαρία και λειτούργησε περίπου 15 χρόνια. Λόγω του φόβου των Τούρκων έποικοι από τις γύρω κωμοπόλεις και τα χωριά ήρθαν στην Κοζάνη.

Ο 18ος αιώνας κλείνει με επιδρομές των μπέηδων του Καρατζιλαρίου και των Καραγιαννίων. Επί τέσσερις μέρες η πόλη λεηλατούνταν άγρια και φονεύθηκαν πολλοί κάτοικοι. Το 1787 σχηματίστηκαν δύο πολιτικές φατρίες, η μία είχε αρχηγό τον Ρούση Γ.Κοντορούση, αριστοκρατικό και Αλήφρονα, και η άλλη είχε αρχηγό τον Γ. Αυλιώτη, δημοκρατικό και εχθρό του Αλή πασά. Ξεσπά εμφύλια αιματηρή διαμάχη με θλιβερά ανοσιουργήματα, η οποία αποδυνάμωσε κοινωνικά και οικονομικά την πόλη.

19ος αιώνας

Κατά τον 19ο αιώνα ιδρύεται εξατάξια αστική σχολή, και τριτάξιο γυμνάσιο. Το 1840 εμφανίζονται οι πρώτες μαθήτριες και από το 1862 λειτουργεί Παρθεναγωγείο. Το 1873 ιδρύεται ο φιλεκπαιδευτικός σύλλογος. Στην πολιτική ζωή του τόπου συνεχίζεται η διαμάχη των πολιτικών φατριών, με ένοπλες συγκρούσεις, απαγχονισμούς και φόνο του Αυλιώτη όπως και πολλών οπαδών του.

Το 1855, ήταν η χρονιά που χτίστηκε το καμπαναριό της Κοζάνης, το σήμα κατατεθέν της πόλης, με χρήματα που συγκεντρώθηκαν αρχικά για την ανέγερση σχολείου και γυμνασίου. Το 1939 χτίστηκε ο έβδομος όροφος, στον οποίο τοποθετήθηκε το ρολόι τεσσάρων όψεων, δωρεά του Κωνσταντίνου Μαματσιού.

20ος αιώνας

Ο 20ος αιώνας ξεκινάει με ταραχές και δολοφονίες λόγω της Βουλγαρικής προπαγάνδας και του κινήματος των Νεότουρκων. Οι πρώτες εκλογές που μπορούσαν να συμμετέχουν χριστιανοί Έλληνες έγιναν το 1908. Εκλέχτηκαν δυο Κοζανίτες υποψήφιοι: ο Γεώργιος Μπούσιος και ο Κωνσταντίνος Δρίζης.